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l 사건 개요
원고의 이 사건 출원발명에 대하여 특허청 심사관은 2017. 11. 17. 원고에게 “이 사건 출원발명의 청구항 전항은 그 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 사람이 선행발명으로부터 쉽게 발명할 수 있으므로 진보성이 부정되고, 특허법 제42조 제4항 제2호 및 특허법 제42조 제4항 제1호의 거절이유가 있다.”는 취지의 의견제출통지를 하였다. 이에 원고는 2018. 2. 14. 청구항 1 내지 7, 10 및 11을 정정하고, 청구항 8 및 9를 삭제하는 내용의 보정서와 의견서를 제출하였으나, 특허청 심사관은 2018. 6. 19. “보정된 이 사건 출원발명의 청구항 전항은 선행발명으로부터 통상의 기술자가 쉽게 발명할 수 있는 것이어서 진보성이 부정된다.”는 이유로 거절결정하였다. 그러자, 원고는 2018. 9. 18. 이 사건 출원발명의 청구항 1, 2, 4 내지 7, 10 및 11을 정정하고, 청구항 3을 삭제하는 내용의 보정서를 제출하고 재심사를 청구하였으나, 특허청 심사관은 2018. 10. 18. “보정된 이 사건 출원발명의 청구항 전항은 여전히 선행발명으로부터 통상의 기술자가 쉽게 발명할 수 있는 것이어서 진보성이 부정된다.”는 이유로 최종적으로 특허거절결정을 하였다. 이에 원고는 2018. 11. 21. 특허심판원 2018원4740호로 위 거절결정의 취소를 구하는 거절결정불복심판을 청구하였으나, 특허심판원은 2020. 2. 24. “통상의 기술자라면 선행발명으로부터 이 사건 제1항 발명의 약물을 조합하여 다양한 암의 치료에 사용하는 구성을 용이하게 도출할 수 있는 것이고, 이 사건 제1항 발명에 나열된 병용 조성물의 상승적 항암 활성이 질적으로 다르거나 양적으로 현저한 차이가 있다고 보기 어려우므로, 이 사건 제1항 발명은 선행발명에 의해 진보성이 부정되며, 특허청구범위가 둘 이상의 청구항으로 이루어진 경우에 어느 하나의 청구항이라도 거절이유가 있으면 그 출원은 일체로서 거절되어야 하므로 위 거절결정은 적법하다.”는 이유로 원고의 위 심판청구를 기각하는 심결을 하였다.
l 판시 요지
n 1항 발명과 선행발명의 차이점
제1항 발명의 구성요소 1 및 3은 구성요소 2의 제1 약물과 조합되는 제2 약물들을 한정한 것으로서 ‘치료적으로 유효한 유사분열 억제제(mitotic inhibitor)와 상승적으로 조합한, 상기 유사분열 억제제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 및 비노렐빈으로부터 선택되며’인데, 이에 대응하여 선행발명에는 화학식 27의 화합물과 유사분열 억제제 등의 조합물에 대한 직접적인 기재가 없고, 이와 같은 조합물이 상승적인 효과를 나타낸다는 구체적인 실험결과가 기재되어 있지 않다는 점에서 차이(이하 ‘차이점’이라 한다)가 있다.
n 차이점의 용이도출 여부
아래와 같은 사실 및 사정을 종합하여 보면, 위 차이점은 통상의 기술자가 이 발명이 속하는 기술분야의 주지의 사실을 바탕으로 선행발명으로부터 용이하게 도출할 수 있다.
(1) 이 사건 제1항 발명의 목적은 항종양 알칼로이드인 PM01183과 다른 항암 약물, 즉 유사분열 억제제를 병용하여 암을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하고자 하는 것이고, 선행발명은 항종양 알칼로이드인 엑테이나시딘계 화합물을 함유하는 암 치료용 약학 조성물을 제공하고자 하는 것이다. 이와 관련하여 ① 선행발명의 명세서에는 “본 발명의 화합물 및 조성물은 다른 약물과 함께 사용되어 병용 치료를 제공할 수 있다.”라고 기재되어 있다는 점, ② 화학요법이 효과가 있는 대부분의 암에서 병용 화학요법이 단일 약물치료보다 더 효과적이라는 것이 암 치료분야에 널리 알려진 사실이라는 점, ③ 약효의 상가(相加) 또는 상승효과를 기대하고 동일한 약효에 대한 2가지 이상의 약물을 병용하는 것은 당해 분야에서 통상적으로 행해지는 것이라는 점 등을 고려하여 보면, 선행발명에도 효과적인 암치료를 위해 항종양 알칼로이드인 엑테이나시딘계 화합물과 다른 화학요법제를 병용함으로서 효과적인 암치료를 위한 조성물을 제공하고자 하는 점이 내재되어 있다고 보아야 한다. 따라서 이 사건 제1항 발명과 선행발명은 모두 엑테이나시딘계 화합물을 다른 화학요법제와 병용함으로써 더 나은 치료효과를 나타내는 항암 조성물을 제공하고자 하는 점에서 기술 분야 및 목적이 실질적으로 공통된다.
(2) 약학대학 교과서인 을 제2호증과 국립암센터가 발간한 항암제 복약지도서인 을 제5호증에는 아래와 같이 기재된 사실이 인정되고, 이로부터 항암제를 사용하여 암을 치료할 때, 일반적으로 항암제들을 병용하는 병용 화학요법이 사용된다는 점, 병용 화학요법 시에는 주로 작용기전이 다른 약물들을 사용한다는 점, 이와 같은 병용 요법은 특정 용량 내에서 암세포 사멸에 효과적이고, 여러 종류의 종양 세포에 대해 효과적이며 내성 세포주의 발현을 늦추거나 차단하는 이점을 갖는다는 점 등은 항암제 분야의 통상의 기술자에게 자명한 사항임을 알 수 있다.
(3) 항암제는 암세포에 작용하는 기전에 따라 다양한 종류로 나뉘는데, 구체적으로 암세포의 RNA나 DNA의 합성을 억제하여 암세포를 사멸시키는 항대사물질(antimetabolite), 암세포의 DNA를 파괴하는 항암성 항생제(antibiotics), 암세포의 생장에 필수적인 성분의 친핵 그룹과 공유 결합을 형성하여 세포독성 효과를 일으키는 알킬화제(alkylating agent), 암세포가 분열할 때 DNA(상동 염색체)가 2개의 딸세포로 분할되는데 필수적인 미세관 억제제(microtubule inhibitors), 암세포의 특수 표적을 목표로 하므로 부작용이 적은 단일클론항체(monoclonal antibody), 암세포의 DNA 복제의 초기 단계에 필수적인 효소인 토포아이소머라아제를 억제하여 암세포를 사멸시키는 토포아이소머라아제 억제제 등이 있는데, 이 사건 제1항 발명의 PM01183은 DNA 이중가닥 파괴, S-상 포획, 암세포에서의 아폽토시스 등을 통해 항암효과를 나타내며, 파클리탁셀, 도세탁셀 등의 탁센이나 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드는 앞서 살핀 바와 같이 미세소관 조절제에 해당하는바, 이 사건 제1항 발명에서 병용되는 화학요법제들은 PM01183과 작용기전이 상이함을 알 수 있다.
(4) 선행발명의 명세서에는 PM01183을 비롯한 엑테이나시딘-736 유도체는 다른 약물과 함께 사용되어 병용 치료를 제공할 수 있으며, 다른 약물의 적합한 후보들로서 이 사건 제1항 발명의 미세소관 조절제와 동일한 ‘탁산 약물(예컨대, 탁솔, 파클리탁셀, 탁소티어, 도세탁셀), 포도필로톡신 또는 빈카 알칼로이드(빈크리스틴, 빈블라스틴)’와 ‘토포이소머라제를 표적으로 하는 약물, 즉 에토포시드’ 등이 직접적으로 기재되어 있다.
따라서 통상의 기술자는 선행발명에 항암제 분야의 주지의 사실을 결합하여 이 사건 제1항 발명의 구성요소 2, 3의 약물을 조합하여 폐암, 육종, 전립선암, 위 암종, 난소암, 간 종양, 유방암, 결장직장암, 신장암, 및 뇌암으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하는 구성을 충분히 용이하게 도출해 낼 수 있다고 봄이 타당하므로, 이 사건 제1항 발명은 구성에 있어서 곤란성이 있다고 할 수 없다.
n 효과의 현저성 여부
이 사건 출원발명에는 PM01183과 유사분열 억제제, 즉 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 비노렐린을 함께 사용한 조합물에 대해 하기 (i) 내지 (xi)와 같이 다양한 암세포에 대한 세포독성을 측정한 실험결과와 암세포를 마우스에 이식한 후 종양 억제효과를 확인한 실험결과가 기재되어 있다.
(i) 파클리탁셀, 도세탁셀, 또는 빈크리스틴과 병용하여 A-549 폐암 세포에 대한 세포독성을 확인한 실험결과(도 4~6),
(ii) 도세탁셀, 빈크리스틴, 또는 비노렐빈과 병용하여 A-673 횡문근 육종암 세포에 대한 세포독성을 확인한 실험결과(도 25~27),
(iii) 파클리탁셀, 도세탁셀, 또는 비노렐빈과 병용하여 PC-3 전립선암 세포에 대한 세포독성을 확인한 실험결과(도 63~65),
(iv) 파클리탁셀, 도세탁셀, 또는 비노렐빈과 병용하여 HGC-27 위암 세포에 대한 세포독성을 확인한 실험결과(도 105~107),
(v) 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 또는 비노렐빈과 병용하여 IGROV-1 난소암 세포에 대한 세포독성을 확인한 실험결과(도 130~133),
(vi) 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 또는 비노렐빈과 병용하여 HEP-G2 간암 세포에 대한 세포독성을 확인한 실험결과(도 157~160),
(vii) 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 또는 비노렐빈과 병용하여 MDA-MB-231 유방암 세포에 대한 세포독성을 확인한 실험결과(도 177~180),
(viii) 도세탁셀 또는 비노렐빈과 병용하여 HT-29 결장직장암 세포에 대한 세포독성을 확인한 실험결과(도 203, 204),
(ix) 도세탁셀, 빈크리스틴, 또는 비노렐빈과 병용하여 RXF-393 신장암 세포에 대한 세포독성을 확인한 실험결과(도 225~227),
(x) 도세탁셀 또는 빈크리스틴과 병용하여 U87-MG 교모세포종 세포에 대한 세포독성을 확인한 실험결과(도 248, 249).
(xi) (생체 내 실험) 파클리탁셀 또는 비노렐빈과 병용하여 A-2780 난소종양 세포를 이식한 마우스에서 종양억제 효과를 확인한 동물실험 결과(도 263, 264).
선행발명에는 PM01183을 포함한 엑테이나시딘 유도체가 항종양제로서 유용하며, 림프종, 흑색종, 난소 육종, 루이스 폐암종 등에 대해 효과가 있다는 취지의 기재가 있고, 구체적으로는 PM01183이 A549 폐암세포, HT29 결장직장암세포, SW620 결장암세포, MEL-28 흑색종세포, A498 신장암세포, DU145 전립선암세포, MCF 유방암세포, MB231 유방암세포 등의 다양한 암세포에 대해 0.09nM 내지 6.37nM 수준에서 세포독성을 나타냄을 확인하였으며, PM01183과 파클리탁셀 등의 유사분열 억제제를 병용할 경우의 세포독성 효과에 대해서는 구체적인 실험결과로 제시되어 있지는 않다.
아래와 같은 사실 및 사정에 비추어 보면, 이 사건 제1항 발명의 효과는 통상의 기술자가 이 발명이 속하는 기술분야의 주지의 사실을 토대로 선행발명으로부터 용이하게 예측할 수 있는 효과에 불과할 뿐, 세포독성 물질들을 조합함으로서 통상으로 나타나는 효과 이상의 현저한 효과라 보기 어렵다.
(1) 이 사건 출원발명의 명세서에는 병용하는 약물들이 상승작용을 나타내는지의 여부를 판단하는 기준이 구체적으로 제시되어 있는바, 이와 같은 기준에 따라(을 제4호증에도 이 사건 출원발명과 같은 취지로 상승작용 및 길항작용 등을 판단하는 방법이 구체적으로 기재되어 있다) 이 사건 제1항 발명의 PM01183과 미세소관 억제제와의 병용 투여가 상승작용, 상가작용 또는 길항작용을 나타내는지 살펴보기로 한다.
(가) 폐암세포주인 A549에 대한 PM01183과 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴 조합물의 병용효과를 살펴보면, 아래 그림에서 볼 수 있는 바와 같이(도 4, 5 및 6), 대부분의 비율에서의 세포 생존율을 나타내는 점들이 상가효과를 나타내는 선에 근접해 있거나, 미세하게 아래에 위치하고 있을 뿐이며, 일부 조합비율(PM01183과 항암제의 비가, 도 4에서 30:70, 60:40, 70:30, 75:25, 도 5에서는 30:70, 60:40, 40:60, 도 6에서는 25:70, 30:70인 경우이다)에서는 세포 생존율을 나타내는 점들이 오히려 길항작용을 나타내는 영역에 위치하고 있다.
따라서, 이와 같은 효과만 가지고는 이 사건 제1항 발명의 조합물이 각각의 약물들을 단독으로 투여할 때 보다 통상의 기술자가 예측할 수 없는 현저히 우수한 상승효과를 나타낸다고 보기 어렵다(도 27, 도 64, 도 160, 도 179, 도 203, 도 227에 제시된 조합물의 경우도 도 4 내지 6과 동일한 패턴의 효과를 나타낸다).
(나) 실험된 조합물 중 상승효과가 가장 좋은 것으로 보이는, 난소암 세포주인 IGROV-1에 대한 PM01183과 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 비노렐린 조합물에 대한 세포 생존율을 나타내는 점들을 살펴보아도(아래 도 130 내지 133 참조), 도세탁셀과의 조합물은 세포 생존율을 나타내는 점이 상가효과를 나타내는 선을 중심으로 다소 아래 영역에 위치하고 있기는 하나(도 130 참조), 도세탁셀을 제외한 조합된 모든 경우의 세포 생존율을 나타내는 점이 상가효과를 나타내는 선에 근접해 있거나, 일부 배합 비율에서는 오히려 길항작용을 나타내는 영역에 위치하고 있는바, 이와 같은 특정 세포에 대한 조합물의 세포 생존율에 대한 경향만 가지고는 이 사건 제1항 발명의 조합물이 세포독성을 가진 물질들을 조합하여 통상적으로 나타나는 상승효과 이상의 현저하게 우수한 상승효과를 나타낸다고 단정지을 수 없다.
(다) 조합물의 A2780 세포를 이식한 마우스에서의 종양 억제효과를 살펴보면, PM01183과 파클리탁셀을 고용량으로 투여한 후 7일째, 10일째 T/C(%) 감소율은 각각 13.1%p와 10.6%p이고, PM01183과 비노렐린을 고용량으로 투여한 후 7일째, 9일째 T/C(%) 감소율은 각각 13.9%p와 11.4%로서 약 10%p 정도 향상된 종양 억제효과를 보였을 뿐인데(아래 표 2 내지 5 참조), i) 항암제와 병용되는 PM01183이 강력한 세포독성을 나타내는 물질임을 고려하여 볼 때, 조합물의 이와 같은 정도의 종양 억제효과는 세포독성 물질을 병용투여 할 경우 당연히 나타나는 상승효과에 불과한 것으로 보인다는 점, ii) 병용되는 약물들을 각각 투여할 때의 용량을 단순히 그대로 혼합하여 사용할 경우의 종양 억제효과는 각각을 투여하는 경우보다 상승될 것이라는 정도는 통상의 기술자라면 누구나 예측할 수 있을 것이라는 점, iii) 이 사건 출원발명의 명세서에는 마우스 체중 변화 등 세포독성 물질들을 병용투여시 발생할 수 있는 부작용 등을 판단할 수 있는 구체적인 실험결과가 제시되지 않았다는 점, iv) PM01183과의 병용투여가 PM01183을 제외한 다른 기존의 항암제들을 조합하여 사용하는 경우보다 특별히 향상된 상승효과를 보인다는 구체적인 근거도 제시되어 있지 않다는 점 등을 종합적으로 고려하여 보면, 이 사건 제1항 발명의 병용 투여에 따른 효과는 둘 이상의 공지된 항암제를 사용할 경우 일반적으로 나타나는 ‘효능의 향상’에 불과할 뿐, 통상의 기술자가 예측 가능한 범위를 넘어서는 현저히 향상된 효능이라 보기 어렵다.
(라) ‘효능(potency) 향상’과 ‘부작용(side effect) 감소’라는 기술적 과제를 해결하기 위해 둘 이상의 공지된 의약물질을 조합하여 사용하는 것, 즉 병용 요법은 의약 분야에서 널리 알려진 사실이고, 나아가 정상세포와 암세포 둘 다에 작용하는 세포독성 물질(항암제)의 특성을 고려하여 볼 때, 항암제 병용 요법의 목적은 ‘효능(potency)의 향상’과 함께, 사용되는 용량의 감소로 인한 ‘부작용의 감소’로 보는 것이 항암제 분야의 통상적인 기술상식에 해당한다 할 것인데, i) 앞서 살핀 바와 같이 이 사건 출원발명에서는 병용되는 약물들을 각각 투여할 때의 용량과 동일한 용량을 단순히 혼합하여 투여한 후 종양 억제효과를 측정하였고, ii) 나아가, 이 사건 출원발명의 명세서에는 PM011183과 항암제를 병용투여 할 경우 마우스의 체중 변화, 기타 임상적 징후 등 병용 요법으로 인한 부작용 감소 또는 안전성의 향상 등을 증명할만한 구체적인 실험결과에 대해서는 제시되어 있지 않다.
(마) Webb에 의한 2종의 약물을 병용투여 시 이론적인 상가효과를 계산하여 보면, PM01183과 파클리탁셀 조합물의 T/C(%) 값은 89.5%(고용량, 투여 10일째), PM01183과 비노렐린 조합물의 T/C(%) 값은 87.44%(고용량, 투여 9일째), PM01183과 비노렐린 조합물의 T/C(%) 값은 85.14%(H460, 고용량, 투여 12일째), PM01183과 이리노테칸 조합물의 T/C(%) 값은 74.2%(HT-29, 고용량, 투여 20일째)인데, 두 약물의 병용투여시 실제로 측정된 종양크기 억제효과(T/C(%)는 각각 90.8%, 91.4%, 91%, 84.4%로서, 파클리탁셀과 비노렐린의 경우 이론적으로 계산된 상가효과 대비 1.45%p 및 4.5%p 정도 향상된 효과를 나타내었고, 이리노테칸의 경우 H460 세포에서는 6.9%p, HT-29 세포에서는 13.7%p 정도 향상된 효과를 나타내고 있을 뿐이다(아래 표 6 참조). 따라서 이와 같은 방식의 계산에 의하더라도 이 사건 제1항 발명의 병용투여에 따른 상승효과는 현저히 향상된 효과라고 보기 어렵고, 통상의 기술자가 예측 가능한 범위 내인 것으로 보아야 한다.
(2) 약학대학 교과서인 을 제4호증에는 상승작용의 기전으로서 아래와 같이 기재된 사실이 인정되고, 이로부터 약물 병용시 상승작용은 병용된 약물들의 작용부위가 상이하거나, 한 약물의 소실되는 과정, 즉 대사과정을 다른 약물이 억제할 경우 대사 과정이 억제된 약물의 혈중농도가 상승됨으로서 약효과 상승적으로 증강됨으로서 나타난다는 것을 알 수 있다.
(3) 이 사건 출원발명의 명세서에는 이 사건 제1항 발명의 화합물, 즉 PM01183의 항암 효과를 나타내는 작용기전은 ‘DNA 이중 가닥 파괴, S-상 포획 및 암세포에서의 아폽토시스를 일으키는 DNA의 작은 홈에서 구아닌의 공유결합 변경’이라고 기재되어 있는바(갑 제1호증, 식별번호 [0010]), 이로부터 PM01183은 암세포의 세포주기 중 DNA가 복제되는 S기에 작용하는 약물임을 알 수 있고, 반면, PM01183과 병용되는 약물들의 작용기전은 ‘유사분열 억제‘로서, 세포주기 중 G2 또는 M기에 작용하므로, 을 제4호증의 기재를 접한 통상의 기술자라면 누구나 이 사건 제1항 발명에서 병용되는 약물들이 적용되는 세포의 주기가 상이하여 상승작용을 나타낼 것이라는 점을 어렵지 않게 생각해 낼 수 있을 것으로 보인다.
(4) 선행발명의 명세서에는 “사이토크롬 P450은 주로 간에 위치하는 관련 효소들의 그룹이며 약물 대사의 원인이다. 약물에 의한 이들 CYP의 저해는 약물-약물 상호작용 및 독성과 관련된다. CYP3A4는 성인에서 발견되는 효소 측정치의 가장 흔한 형태이며 대부분의 약물 상호작용에 관련된 형태이다. CYP2D6은 임상적으로 유용한 의약의 초과를 대사한다.”라고 기재되어 있는바(갑 제3호증, 식별번호 [0085] 및 [0086]), 이로부터 CYP450은 간에서 분비되며, 약물의 대사를 억제하는 효소군을 의미한다는 것을 알 수 있고, 나아가 실시예에서는 PM01183이 약물대사에 관여하는 효소, 즉 CYP450의 한 종류인 CYP3A4을 53% 수준에서 억제한다는 것을 확인하였는데(갑 제3호증, 식별번호 [0090]의 두 번째 표의 화합물 27 참조), 통상의 기술자라면 누구나 이 사건 제1항 발명의 PM01183이 병용 투여되는 항암제를 대사시키는 효소, 즉 CYP3A4를 억제함으로서 병용 투여되는 항암제의 혈중농도를 상승시킴으로서 약효를 증강시킬 것이라는 점을 어렵지 않게 생각해 낼 수 있을 것으로 보인다.
앞에서 살펴본 바와 같이 이 사건 제1항 발명의 효과는 선행발명으로부터 통상적으로 예측 가능한 효과에 불과하므로 효과의 현저성이 인정되지 않는다.
이 사건 제1항 발명은 선행발명에 비해 구성의 곤란성을 인정하기 어렵고, 이 사건 제1항 발명의 효과 또한 통상의 기술자가 선행발명으로부터 예측되는 효과 이상의 현저한 효과를 나타낸다고 볼 수 없으므로 이 사건 제1항 발명은 선행발명에 의해 진보성이 부정된다.
키워드: 진보성, 구성의 곤란성, 효과의 현저성, 항종양 알칼로이드를 이용한 병용 요법
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