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l 사건 개요
피고들은 특허심판원에 이 사건 특허발명의 특허권자인 원고를 상대로, ‘이 사건 제1항 내지 제10항 발명은 그 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람이 비교대상발명들으로부터 용이하게 도출할 수 있고, 효과에 있어서도 비교대상발명들과 대비하여 이질적으로 다른 효과를 갖는다거나, 양적으로 현저한 차이가 있음을 확인할 수 있는 구체적인 기재가 없으므로 비교대상발명들에 의해 진보성이 부정된다.’는 취지로 주장하면서 이 사건 특허발명 전항에 대한 등록무효심판을 청구하였다. 특허심판원은 이 사건 심판들을 병합하여 심리한 후 2019. 12. 19. ‘이 사건 특허발명은 통상의 기술자가 선행발명 1, 2의 조합 또는 선행발명 1 내지 4의 결합에 의해 용이하게 발명할 수 있어 그 진보성이 부정된다.’는 이유로 위 심판청구를 인용하는 내용의 심결을 하였다.
l 판시 요지
이 사건 제1항 발명의 구성요소 1과 이에 대응하는 선행발명 1의 구성요소는 모두 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트아닐리드 또는 이의 염이라는 점에서 동일하다. 이 사건 제1항 발명의 구성요소 2와 이에 대응하는 선행발명 1의 구성요소는 모두 미라베그론의 의약용도라는 점에서 공통된다. 다만 이 사건 제1항 발명의 구성요소 2의 경우 의약용도가 ‘과활동 방광의 치료제’인 데 비하여, 선행발명 1의 경우 의약용도가 ‘β3-수용체의 자극에 의해 개선되는 것으로 보고된 여러 질환의 예방 및 요법’이라는 점에서 차이가 있다.
다음과 같은 이유로 이 사건 제1항 발명과 선행발명 1 사이에 존재하는 이 사건 차이점은 통상의 기술자가 선행발명 1에 선행발명 2를 결합하는 방법에 의하여 쉽게 도출할 수 있다.
가) 이 사건 제1항 발명은 ‘(R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트아닐리드 또는 이의 염’을 유효성분으로 하는 ‘과활동 방광의 치료제’에 관한 것으로 의약용도 발명이다.
나) 이 사건 특허발명의 우선일 당시에는 과활동 방광 치료, β3-AR에 관하여 아래와 같은 사실이 순차적으로 알려져 있었다.
(1) 선행발명 4(갑 제9호증)에는 아래와 같은 내용의 연구결과가 기재되어 있었다.
(가) 최근 배뇨근에 β3-AR이 존재하고, 아드레날린 자극 동안 인간 배뇨근의 이완에서 중요하다는 것을 입증한 증거가 공개된 이후에 β3-AR에 대한 관심이 집중되었다(Igawa et al., 1997, 1998, 1999). 또한 β3-AR은 β2-AR과 공동으로 래트에서 비뇨근의 이완에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다(Yamazaki et al., 1998)(제941면 논의 제6 내지 12행).
(나) 결론적으로, 본 연구에서는 래트에서 방광 압력을 감소시키는 데 있어서 β-AR 작용제의 효과가 무스카린성 길항제, Ca2+ 길항제, 및 진경제의 효과보다 더욱 현저하다고 명확하게 밝혀졌다. 비록 본 연구원들이 시험한 β3-AR 작용제 및 Ca2+ 길항제가 각각 잔뇨량은 증가시키지 않으면서, 방광 용적을 증가시키는 데, 및 배뇨 간격을 연장시키는 데 있어서 효과적이기는 하였지만, β3-AR 작용제는 훨씬 더 약한 심혈관계 부작용을 가졌다. 인간에서도 래트에서와 같이, β3-AR mRNA가 방광에서 검출되었고(Igawa et al., 1999), β3-AR mRNA는 인간 심장에서(Krief et al., 1993; Berkowitz et al., 1995) 및 가능하게는 혈관에 단지 낮은 수준으로만 존재한다. 그 결과, β3-AR 작용제는 β1- 및/또는 β2-AR에 대해 작용하는 β-AR 작용제에 의해 초래되는 것보다 더 적고, 더 약한 심혈관계 부작용을 가질 것으로 예상할 수 있다. 본 연구원들의 데이터는 이러한 견해를 강력하게 뒷받침한다. 인간 배뇨근은 주로 β3-AR 자극을 통해 이완되는 바, 본 연구원들은 β3-AR 작용제가 심혈관계 부작용 없이 빈뇨증의 유용한 치료 약물로서 잠재적인 역할을 할 수 있다고 제안한다(제944면 우컬럼 제10 내지 29행).
(2) 선행발명 3(갑 제8호증)에는, ’항무스카린제는 부교감 자극을 억제시키기 때문에 지난 2년간 절박성 요실금 치료를 위한 약리학적 주축이 되어 왔다. 그러나 상기 화합물의 임상 효과 및 유용성은 이의 항무스카린성 부작용에 의해 제한되었고, 그 결과 전체 환자 유순도는 단지 약 30%에 불과하다...(중략)...현재까지는 배뇨근 불안정 치료를 위해 어떤 새로운 작용 기전도 이용되고 있지 않다.‘(갑 제8호증, 제1142면 좌컬럼 제11 내지 26행 참조), ’본 연구원들의 데이터는 β3-AR 작용제가 방광 용적을 증가시킬 수 있고, 과다반사항진 및 배뇨근 비대와 연관된 방광 불안정을 억제할 수 있다는 것을 보여준다.‘(갑 제8호증, 제1145면 결론 제3 내지 6행)는 내용의 연구 결과가 기재되어 있다.
(3) 선행발명 2(갑 제7호증)는 선행발명 4(갑 제9호증)를 인용하는 논문으로, 인간 배뇨근에서 β3-AR에 대한 증거를 검토하고, 과활동성 방광 치료를 위한 β3-AR 작용제의 잠재적 용도에 대한 논의가 제시되어 있는데, 그 구체적인 내용은 다음과 같다.
(가) 인간 배뇨근에서 β1-AR, β2-AR, β3-AR의 상대적 존재비를 측정하기 위해 사람 방광 조직에서 β1-AR, β2-AR, β3-AR mRNA를 대상으로 정량적 분석을 하였는데, 3가지 서브타입의 mRNA 중 β3-AR mRNA가 97%를 차지하였고, β1-AR mRNA, β2-AR mRNA는 각각 1.5%, 1.4%에 불과하였다(제25면 아래에서 2행 내지 제26면 우컬럼 제7행, [도 1], [도 2] 참조).
(나) 단리된 배뇨근 스트립에서 배뇨근 이완에 대한 효과를 평가하였는데, 선택적 β1-AR 작용제 및 β2-AR 작용제인 도부타민과 β2-AR 작용제인 프로카테롤은 배뇨근을 유의적으로 이완시키지 못한 반면 선택적 β3-AR 작용제인 BLR 37344, CL-316243, CGP-121,77A는 모두 농도 의존적인 배뇨근 이완 효과를 나타내었고, 생체 내에서 방광내압측정법을 수행한 결과, 빈뇨를 앓는 래트에서 β3-AR 작용제인 FK 175, CL-316243이 방광 용적을 증가시켰고 특히 CL-316243은 가장 약한 심혈관 부작용을 나타내었다(제26면 제8행 내지 제27면 아래에서 5행 참조).
(다) 위와 같은 실험 결과들에 대한 검토로, β3-AR 작용제는 임상적으로 이미 항비만제로서 사용된 바 있으나, 이들의 치료적 이익은 β2-AR 및 β1-AR에 의해 매개될 것으로 예상되는 떨림 및 빈맥과 같은 부작용에 의해 복잡해지는 것이 밝혀졌기 때문에, 과활동성 방광 치료를 정의하는 것은 사람 β3-수용체에 대해 선택성을 보이는 β3-AR 작용제 개발에 의존할 수 있고(제27면 우컬럼 제5 내지 19행), 이를 확인하기 위해 인간 β3-AR에 높은 선택성을 갖는 L-755,507이 단리된 인간 배뇨근을 이완시키는 효과가 있는지 실험한 결과, L-755,507은 이소프로테레놀과 유사한 정도의 용량 의존적 이완 효과를 나타내었다(제27면 아래에서 5 내지 제28면 제8행, [도 3] 참조).
다) 위 선행발명 2 및 과활동 방광 관련 기술문헌의 기재를 통해, 통상의 기술자는 β3-AR 작용제가 β3-AR 작용제의 방광 이완, 방광 용적 증가, 배뇨 간격 증가, 방광 수축 감소 등의 효과로 인해 과활동 방광의 잠재적 치료제로 사용될 수 있는데, β3-AR 이외의 다른 β-AR에 작용함으로써 발생하는 부작용을 감소시키기 위해서는 인간 β3-AR에 선택적인 작용제를 사용하는 것이 중요하고, 실제로 인간 β3-AR에 대한 선택적 작용제로 알려진 L-755,507이 부작용을 나타내지 않으면서도 방광 이완 효과가 우수하였다. 따라서 인간 β3-AR에 대한 선택적 작용제가 β3-AR 자극에 의해 부작용을 나타내지 않고도 과활동 방광 치료 효과를 나타낼 것이라고 인식할 것이다.
라) 한편, 선행발명 1에는 미라베그론에 관해 ‘본 발명의 화합물의 선택적인 β3-수용체 자극 작용은 β3-수용체의 자극에 의해 개선되는 것으로 보고된 여러 질환의 예방 및 요법에 유용하다.’(갑 제6호증, 컬럼10 제30 내지 33행), ‘본 발명의 화합물의 작용은 인간 유형 수용체를 발현하는 세포를 사용한 실험의 결과로서 β3-수용체에 대해 선택적인 것으로 확인되었고, 다른 β3-수용체 자극에 의해 야기되는 유해 작용은 낮거나 없다.’(갑 제6호증, 컬럼10 제61 내지 65행)라는 기재가 있다.
마) ‘작용기전’이라고도 하는 의약의 ‘약리기전’은 활성성분이 특정 의약용도로 사용될 수 있도록 해주는 내재된 속성으로서, 특정 물질과 의약용도와의 결합을 도출해내는 계기에 해당한다(대법원 2014. 5. 16. 선고 2012후3664 판결, 대법원 2014. 5. 16. 선고 2012후238,245 판결 등 참조). 선행발명 1에는 ‘미라베그론이 인간 β3-AR에 대해 선택적인 자극을 하는 약리기전을 통해 β3-수용체의 자극에 의해 개선되는 것으로 보고된 여러 질환의 예방 및 요법에 사용할 수 있다.’고 기재되어 있고, 선행발명 2에는 ‘인간 β3-AR에 선택적 작용제가 인간 배뇨근에 존재하는 β3-AR을 자극하는 약리기전을 통해 과활동 방광 치료제로 사용될 수 있다.’고 기재되어 있다. 즉, 선행발명 1과 선행발명 2는 ‘인간 β3-AR에 대한 선택적 자극’이라는 약리기전을 공유하는 것이고, 통상의 기술자는 공통의 약리기전을 통해 선행발명 1과 선행발명 2를 쉽게 결합해볼 수 있다.
바) 따라서 인간 β3-AR에 대한 선택적 작용제가 배뇨근 이완, 방광 압력 감소, 방광 용적 증가, 약한 심혈관계 부작용 등과 같은 효과에 의해 과활동 방광 치료제로 사용될 수 있음을 인식하고 있는 통상의 기술자는, 선행발명 1이 β3-AR의 자극에 의해 치료될 수 있는 질병으로 ‘과활동 방광 질환’에 관하여 구체적으로 언급하지 않았다고 하더라도, 선행발명 1과 선행발명 2에서 β3-수용체의 자극에 의해 개선되는 질환 중 하나로 ‘과활동 방광’을 용이하게 도출함으로써 선행발명 1, 2로부터 이 사건 제1항 발명인 미라베그론을 유효성분으로 하는 과활동 방광 치료제를 용이하게 도출할 수 있다.
이 사건 제1항 발명의 미라베그론이 선행발명에 공지된 화합물이 갖는 효과와 질적으로 다른 효과를 갖고 있지 않다는 점에 대해서는 당사자 사이에 별다른 다툼이 없다. 따라서 이하에서는 이 사건 제1항 발명의 미라베그론이 선행발명에 공지된 화합물이 갖는 효과에 비해 양적으로 현저한 차이가 있는지 여부를 살핀다.
이 사건 특허발명의 명세서에는 미라베그론이 ① 배뇨근 이완, ② 방광 수축 빈도 감소, ③ 배뇨 간격 연장 효과를 나타내어 과활동 방광 치료에 유용하고, 특히 대조 화합물인 CGP-12,177A보다 우수한 EC50값, 배뇨근 최대 이완율을 나타낸다고 기재되어 있다.
원고는 미라베그론의 과활동 방광 치료 효과는 선행발명 2에 기재되어 있는 β3-AR 작용제인 BRL 37344, CL-316243, CGP-12,177A, FK 175, L-755,507 중 가장 대표적이고 유효한 β3-AR 작용제인 CGP-12,177A와 비교하여야 하는 것이고, 이 사건 특허발명의 명세서에는 래트에서 적출된 방광 평활근에 대한 비교실험 결과 미라베그론이 CGP-12,177A에 비해 270~383배 더 큰 배뇨근 이완 효과를 나타내었다고 기재되어 있으므로, 미라베그론은 선행발명 2에 기재된 다른 β3-AR 작용제들에 비해서도 당연히 현저한 효과를 나타낸다고 유추할 수 있으므로, 위 명세서의 기재를 통해 미라베그론이 다른 β3-AR 작용제에 비해 양적으로 현저한 과활동 방광 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있다고 주장한다.
살피건대, 원고가 제시한 갑 제16호증에 CGP-12,177A가 선택적이고 가장 유효한(most effective) 작용제라고 기재되어 있는 점은 인정된다. 그러나 다음과 같은 사정들을 종합하여 보면, 위와 같은 갑 제16호증의 기재만으로는 CGP-12,177A가 다른 β3-AR 작용제들 중 가장 우수한 방광 이완 효과를 나타내는 것이라고 볼 수 없고, 따라서 미라베그론은 다른 β3-AR 작용제에 비하여 양적으로 현저한 방광 이완 효과를 가져온다고 인정하기 어렵다.
① 인간 β3-AR 선택적 작용제인 L-755,507이 이소프로테레놀과 유사한 정도로 사람 배뇨근을 이완시키는데(갑 제7호증, [도 3], 제27면 우컬럼 제16 내지 제18면 좌컬럼 제8행 참조), CGP-12,177A는 이소프로테레놀에 비해 더 낮은 작용효과를 나타내었다고 기재되어 있다(CGP-12,177A의 Kact가 139±44 nM인데 비해, 이소프로테레놀의 Kact가 3.9±0.4 nM로 더 작다, 갑 제16호증의 [표 3] 참조).
② 사람 배뇨근을 대상으로 하여 이소프로테레놀(ISP), L-755,507, CGP-12,177A의 방광 이완 효과를 비교한 실험결과에는, 이소프로테레놀과 L-755,507의 효과가 유사하고(갑 제7호증, [도 3]), CGP-12,177A이 이소프로테레놀보다 낮은 효과를 나타낸 실험 결과가 기재되어 있다(갑 제33호증, [도 4]).
③ 정상 상태의 인간 배뇨근에 CGP-12,177A를 처리하였을 때, 배뇨근의 최대 이완율은 34.6±4.0%로, 또 다른 선택적 β3-AR 작용제인 CL 316243을 처리하였을 때의 최대 이완율인 43.7±6.4%보다 낮다(갑 제17호증, 제242면 [표 1] 참조).
이 사건 특허발명의 실시예 2, 3에 기재되어 있는 미라베그론의 방광 수축 빈도 감소 및 배뇨 간격 연장에 관한 실험 데이터는 미라베그론의 ‘대조 화합물’을 ‘생리 식염수’로 하여 측정한 결과이다. 따라서 위와 같은 기재만 가지고는 이 사건 특허발명의 명세서에 위와 같은 방광 수축 빈도 감소 및 배뇨 간격 연장에 대한 효과가 있음이 명백하게 기재되었다거나 미라베그론이 선행발명 2의 다른 인간 β3-AR 선택적 작용제에 비하여 방광 수축 빈도 감소, 배뇨 간격 연장에 있어 양적으로 현저한 효과를 가진다고 볼 수 없다.
이 사건 제1항 발명은 피고들의 나머지 주장에 나아가 더 살필 필요 없이 선행발명 1 및 선행발명 2의 결합에 의해 진보성이 부정된다.
키워드: 의학용도발명의 진보성, 아세트산 아닐리드 유도체를 유효성분으로 하는 과활동방광 치료제
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